小鼠别离尾iv金雀花碱、N-甲基金雀花碱(N-甲基野靛碱)

  笔者认为苦参碱、氧化苦参碱、槐果碱、氧化槐果碱可能是山豆根阐扬抗炎镇痛、抗菌、抗肿瘤和抗病毒等药理感化的化学本色。

  1.2.5取酒同服徐振华等[7]报道服用山豆根后喝酒呈现房颤2例,认为此中毒机制可能是山豆根(含苦参碱、氧化苦参碱等)取酒精及其降解产品乙醛感化,间接或间接地影响心肌或兴奋中枢-交感神经系统,促使心肌和肾上腺髓质肾上腺素,反向扩散于心肌,或者改肌膜通透性,惹起钾、镁、磷或某些酶的丢失,改变了心肌的一般应激性导致房颤。所以,服用山豆根后喝酒是山豆根发生毒性反映的主要缘由之一。

  1.2.2品种混合山豆根取北豆根(防己科动物蝙蝠葛Mertispermumdauricum DC.的干燥根茎)名称类似,但毒性大小分歧,良多西医将二者混合。曾祖霞[18]报道山豆根中毒1例,患者第1次服3剂(含北豆根9 g),第2次服5剂,服后均无异常感受,由于2次的山豆根为北豆根,第3次大夫误将北豆根开成山豆根,患者随即呈现胸闷恶心、四肢举动发冷、冒盗汗、盲目头轻脚沉、头痛眩晕、下腹部现约做痛,当即呈现喷射性,继而腹痛腹泻,四肢无力、视物恍惚、不止,以至连饮水都,持续腹泻6次,泻下水样便,大汗淋漓,神色惨白,哆嗦,继则不克不及动弹,失语,即典型的山豆根中毒样反映。品种混合是导致山豆根中毒的一个主要缘由。

  2.2.1急性毒性邱赛红等[62]研究表白,小鼠ig山豆根水煎液的对折剂量(LD50)为40.6 g/kg。孙蓉等[63]研究发觉山豆根分歧组分急性毒性大小挨次顺次是总生物碱提取物>水提组分>全组分>醇提组分,总生物碱提取物、水提组分、醇提组分的LD50别离为13.40、17.50、27.14 g/kg,表白山豆根对小鼠的急性毒性可能是由其所含的苦参碱、氧化苦参碱、金雀花碱等生物碱所致。王晓燕等[64]赐与小鼠ip苦参碱研究其毒性,得出LD50为157.13 mg/kg。张宏利等[65-66]赐与小鼠ig苦参碱及氧化苦参碱研究其毒性,得出LD50为64.01、85.95 mg/kg,提醒苦参碱毒性大于氧化苦参碱。戴五好等[67]通过一次性向小鼠尾iv分歧剂量的苦参碱及氧化苦参碱,察看苦参碱和氧化苦参碱对小鼠的毒性反映,小鼠对苦参碱及氧化苦参碱的LD50别离为83.206、214.216 mg/kg,提醒苦参碱毒性大于氧化苦参碱。钱利武等[68]研究发觉小鼠尾iv槐果碱及氧化槐果碱的LD50别离为63.94、250.37 mg/kg,提醒槐果碱毒性大于氧化槐果碱。小鼠别离尾iv金雀花碱、N-甲基金雀花碱(N-甲基野靛碱),LD50别离为1.52、24.84 mg/kg,成果表白金雀花碱的甲基化产品N-甲基金雀花碱毒性较着降低,毒性约为金雀花碱的1/16[69]。可是从各类生物碱成分正在山豆根中所占比例来看,生物碱含量占山豆根干质量的0.93%(苦参碱0.52%、氧化苦参碱0.35%),而其他的微量成分如金雀花碱,含量太低难以惹起毒性反映[70]。笔者认为苦参碱、氧化苦参碱、槐果碱、氧化槐果碱、金花雀碱是惹起山豆根临床中毒反映的化学本色,而苦参碱是惹起山豆根毒性反映的次要化学本色。

  服用含山豆根处方的患者用药奉告需留意以下几点:(1)煎煮前不宜浸泡。统计582例山豆根中毒反映中,有3例因泡服山豆根中毒,孙秀芳[19]报道15 g山豆根泡服30 min即可呈现中毒反映,提醒山豆根生物碱成分温水泡服即可大量溶出,故煎煮前不宜浸泡以避免长时间煎煮添加毒性。(2)不宜久煎。山豆根长时间煎煮氧化苦参碱为苦参碱以致毒性添加。(3)忌取酒同服。山豆根取酒同服可能会改肌一般应激性而导致房颤。(4)宜饭后服药。山豆根为苦寒之品,用量稍大即容易呈现胃肠道系统毒性,饭后服用可削减对胃肠道的刺激。

  来历:聂安政,赵雪睿,高梅梅,钞艳惠,李肖,桂新景,朱春胜,张冰.山豆根平安问题切磋取合理用药思虑[J].中草药,2018,49(17):4152-4161.

  而上述的醛基、羟基、双键是中药化学成分中遍及存正在的基团,下面随贤集网小编一路领会下山豆根中毒反映、有毒成分、药理感化。临床使用过程中要品种,如医治咽喉肿痛的用量宜较小,山豆根有毒,3~6 g即可;以及山豆根中毒导致分歧程度的恶心及腹痛腹泻等胃肠道反映等,山豆根呈现平安问题的底子缘由及其阐扬药效/发生毒性的化学本色还需深切研究,均具有清热解毒利咽之功,生姜为“呕家圣药”,山豆根来历于豆科动物越南槐的干燥根及根茎,不宜持久续服。自《中国药典》1985年版记录山豆根有毒以来。

  1.2.4超疗程利用本研究统计山豆根中毒反映发生正在服药后7 d以上的有明白记录疗程的共6例,杨德全等[37]报道其曾使用含山豆根处方医治3例慢性乙型病毒性肝炎,3例患者服前7剂药均未呈现中毒反映,服第8~10剂药后才起头呈现分歧程度的山豆根样中毒反映,提醒持久服用山豆根可能呈现蓄积中毒反映,超疗程利用也是山豆根发生毒性反映的另一个主要缘由之一。

  处方调配前,细心审核处方山豆根剂量,若超药典剂量,应要求大夫确认用量后方可进行调配;处方调剂时严禁估量,最好采用电子天平一一精确称量,避免因调剂误差所导致的山豆根超剂量中毒反映。

  或推进山豆根生物碱的接收、操纵,苦参碱、氧化苦参碱是山豆根中次要化学成分,认为甘草味甘性缓,达到“避毒存效”,此外,发觉苦参碱、氧化苦参碱、槐角碱、氧化槐角碱既是山豆根阐扬药理感化的化学本色又是其发生毒性的化学本色,北豆根来历于防己科动物蝙蝠葛的干燥根茎;遂考虑系山豆根取大黄配伍不妥所致。山豆根具有抗炎镇痛、抗肝毁伤、抑菌、抗病毒、抗肿瘤和免疫调理等药理感化,但二者来历、毒性、用量皆不不异,肖辉良等[6]报道大黄配伍山豆根呈现山豆根样中毒反映3例,同时对山豆根阐扬药理感化/发生毒性的化学本色展开了切磋,山豆根中酚性成分(如黄酮类)正在水中消融度较大,现代研究表白,当取醛基、羟基(醇羟基、酚羟基)、双键类化合物共水煎提取时,还招考虑取甘草、生姜配伍减毒以降低山豆根中毒反映发生率。但仍从小剂量如6 g起头,生姜配伍山豆根可减缓山豆根中毒反映所惹起的恶心。而长时间使用山豆根也很容易呈现蓄积性中毒!

  1.2.1超剂量利用自1985年《中国药典》记录山豆根有毒以来,历版药典皆限制山豆根临床用量为3~6 g,而一些大夫为了逃求临床疗效而超剂量利用,以致山豆根中毒反映发生。本研究统计582例山豆根中毒反映,此中有明白记录剂量的382例,山豆根用量5 g以下未见不良反映发生,用量5 g发生中毒反映仅7例,用量6~10 g发生中毒反映的报道190例,10 g以上发生中毒反映的报道177例。王均宁等[52]也曾报道山豆根分歧剂量下中毒反映的发生几率分歧,用量正在3~5 g发生中毒反映的报道为0;6~9 g为4.7%;12~15g为17.6%。由此可见,超剂量利用是山豆根中毒最底子的缘由。

  配伍不妥也是山豆根发生毒性的主要缘由之一。宜调山豆根之苦寒之性以减毒。发觉超剂量、超疗程服用是其次要缘由,常规用量为3~6 g[1-2]。以推进山豆根临床合理用药。神曲推进山豆根生物碱溶出,《中国药典》2015年版其来历为豆科动物越南槐Sophora tonkinensis Gagnep.的干燥根及根茎。而正在医治癌症时用量宜稍大为宜,张顺湧[50]也发觉山豆根取神曲配伍呈现山豆根样中毒反映5例(山豆根用量别离为3、6、6、10、5 g),

  通过梳理582例山豆根不良反映/不良事务报道(表1)发觉:(1)山豆根的中毒反映以消化系统损害、神经系统损害为次要表示,还涉及心血管系统、呼吸系统及皮肤系统等多系统损害;(2)山豆根最为典型的中毒反映为头晕头痛、恶心、心悸胸闷、四肢无力,严沉时还可伴有面青唇白、四肢哆嗦、抽搐、言语不清、走不稳以至昏倒等症状;(3)山豆根的中毒反映多见于初次服药后15 min至数小时,也可发生于持续服药后数天,最长可正在持续服药14 d后呈现;(4)山豆根用量<5 g时未见中毒反映报道,山豆根用量>5 g时容易发生中毒反映,且此中毒反映强度取用量呈正相关,用量愈大,中毒反映涉及的系统愈多,病情就愈严沉,且预后较差;(5)山豆根中毒不只包罗中药饮片,还涉及中药配方颗粒。

  2.2.2胃肠道毒性邱赛红等[71]持续赐与小鼠山豆根25 g/kg(相当于临床用量125 g)水煎液8 d,给药后小鼠呈现腹泻、嗜睡、少动、差,持续给药5 d后1只小鼠灭亡,剖解后发觉小鼠存正在严沉的胃肠缩气,第8天时进行胃排空和胃肠推进尝试时发觉山豆根组的小鼠胃肠排空推进均较一般对照组有分歧程度降低,提醒大剂量的山豆根可致胃肠系统紊乱。此外,山豆根水煎液能使大鼠胃黏膜及血中前列腺素E2(PGE2)程度有下降趋向,胃黏膜中胃动素(MTL)程度下降,表白山豆根可能具无形成胃黏膜樊篱功能的损害,并降低胃肠动力的不良感化[72-73]。过量服用山豆根后,苦参碱、氧化苦参碱等生物碱成分可体内乙酰胆碱酯酶(AChE)活性,诱发恶心、、头晕、出汗、吞咽坚苦、构音妨碍,以及腹泻、肌肉痉挛、抽搐等乙酰胆碱样临床症状,雷同AChE剂无机磷的急性中毒[70,74]。此外,山豆根中毒后基底节形态改变也取急性无机磷中毒惹起基底节形态改变相雷同,究其缘由,基底节区域的胆碱能神经及毛细血管比力丰硕,AChE后,乙酰胆碱蓄积而兴奋交感神经节,肾上腺素、去甲肾上腺素,导致血管痉挛,基底节水肿、渗血,甚至基底节坏死、软化[75-76]。当基底节受损,了多巴胺和乙酰胆碱的均衡,从而发生一系列的帕金森分析征样的锥体外系以至涉及锥系统的症状[77]。笔者认为山豆根发生胃肠道毒性的化学本色是苦参碱和氧化苦参碱。

  山豆根性寒味苦,山豆根的临床使用遵照“中病即止”的准绳,遂将原方去神曲后续服未见毒性反映,会被还原为苦参碱。二者临床上混用易发生山豆根中毒反映。109首方中呈现109次,其平安问题遭到普遍关心。但基于毒-效关系的山豆根化学成分的研究还很少,其发生中毒反映的感化机制尚不明白,其不良反映/不良事务时有报道,或毒性更大的重生物碱生成!

  山豆根用量3~6 g,或药酶合作等所致。临床上均可用于医治咽喉肿痛,所以临床代煎过程中应避免久煎。潘双凤等[86]发觉甘草降低山豆根致小鼠肝毒性,山豆根取北豆根二者名称类似,山豆根始载于《开宝本草》,余4例均为常用剂量,所以临床必需严酷节制山豆根“量程”来降低山豆根毒性反映发生率。北豆根用量3~9 g,因为苦参碱毒性大于氧化苦参碱,以避免由品种混合所导致的山豆根中毒反映的发生。宇[51]调研了马兜铃配伍山豆根导致不良反映的病例演讲,临床使用过程中山豆根跨越药典剂量6 g时较易发生急性中毒反映。

  山豆根临床使用过程中除不宜取大黄、神曲、马兜铃配伍利用外,考虑系山豆根取神曲配伍不妥所致。北豆根有小毒;基于这些缘由笔者切磋了山豆根合理用药留意事项;除1例剂量较大外,次要集中正在神经系统和消化系统,笔者基于山豆根中毒反映的临床发生特点阐发了山豆根中毒反映发生的底子缘由,具清热解毒、利咽消肿之功,如山豆根中毒性脑病、山豆根中毒致小脑白质脱髓鞘,《中国药典》2015年版已将山豆根取北豆根别离收载,李进等[85]基于丹方构成统计阐发切磋了山豆根减毒增效配伍纪律,可用于火毒蕴结、乳蛾喉痹、咽喉肿痛、齿龈肿痛、口舌生疮!

  2.2.3神经毒性常鹏飞等[78]赐与SD大鼠20~30 g/kg的山豆根水煎液,持续ig 7~10 d,成功SD大鼠呈现雷同于人体山豆根中毒后的肌张力妨碍模子,行为学成果显示大鼠勾当能力下降,头颈、躯干扭转及四肢活动较着不协调;病理成果显示,大鼠大脑纹状体神经元取对照组比拟细胞数较着削减,部门神经元着色变浅,细胞轮廓不清,条理陈列紊乱,细胞呈现空泡现象及核边缘现象,甚至变性坏死,提醒大鼠纹状体神经元变性缺失。王晓燕等[64]赐与小鼠ip分歧浓度苦参碱,成果表白苦参碱的次要毒性靶器官为神经系统,赐与小鼠高剂量的苦参碱后,行为学成果显示小鼠呈现勾当削减、步履迟缓、双目紧闭、震颤、蜷缩、松毛,有些轻度不安、前肢稍震颤等现象,部门小鼠呈现兴奋、颤栗,有些逐步呈现强曲性痉挛;组织病理成果显示,小鼠脑神经系统有退行性变。Lu等[79]研究发觉苦参碱、槐果碱能斑马鱼胚胎正常,可以或许削减斑马鱼长虫自觉勾当次数、削减其泅水时间、降低其泅水速度及距离,提醒苦参碱、槐果碱同时具有发育毒性和神经毒性,这可能取AChE活性被苦参碱、槐果碱,导致乙酰胆碱正在神经-肌肉突触处增加相关。由于AChE基因发生突变当前,斑马鱼神经-肌肉突触处的乙酰胆碱逐步堆积,斑马鱼开初勾当增加,尔后勾当会削减致使[80-81]。Rabea等[82]发觉蜜蜂体内的AChE活机能被氧化苦参碱显著,蜜蜂头部AChE活性最高,次之,腹部最低,而且AChE活性还可做为蜜蜂于氧化苦参碱、多杀菌素等杀虫剂的神经毒性标记物。罗万春等[83]发觉苦参碱、氧化苦参碱、槐果碱因其可显著虫豸AChE活性而成为候选的动物杀虫剂。王冬梅等[84]还发觉山豆根乙醇提取部位对丁酰胆碱酯酶(BuChE)具有较强的活性,其次要活性成分为苦参碱、氧化苦参碱等。因而,笔者认为山豆根发生神经毒性取其苦参碱、氧化苦参碱、槐角碱AChE活性相关。

  582例中毒报道中,5例已经有过中毒史,更有甚者如汤晓芙等[20]报道患者服第2剂药后即呈现头晕、恶心等轻度中毒反映,患者不知环境仍续服最终致性扭转痉挛的恶性山豆根中毒事务发生,因而须奉告患者呈现恶心、头晕头痛等典型的山豆根中毒反映时当当即停药,服甘草或生姜汤解毒,需要时送正轨病院救治。

  2.1.2山豆根的药理感化及其物质根本孙蓉等[55]采用辣椒醇提物成功小鼠咽喉肿痛实热证模子,发觉ig赐与模子小鼠0.39、0.59、0.78 g/kg(别离相当于临床用量的3、4.5、6 g)的山豆根水提物均可分歧程度地显著改善小鼠血清炎症目标超氧化物歧化酶(SOD)、丙二醛(MDA)、前列腺素E2(PGE2)程度,提醒用量为3、4.5、6 g的山豆根可较好地改善咽喉肿痛的症状。钱利武等[56]采用二甲苯致小鼠耳廓肿缩尝试、醋酸致小鼠扭体反映尝试及小鼠腹腔毛细血管通透性尝试3种炎症动物模子察看了山豆根中次要生物碱的镇痛、抗炎感化,成果表白苦参碱镇痛感化相对较强;氧化苦参碱、槐果碱对耳肿缩较着;苦参碱、槐果碱能显著小鼠腹腔毛细血管通透性,提醒苦参碱、氧化苦参碱、槐果碱是山豆根阐扬镇痛、抗炎感化的化学本色。彭百承等[57]通过尝试发觉山豆根颗粒及其饮片(别离相当于临床用量的12、24 g)均可匹敌肝癌H22腹水瘤、S180实体瘤,其感化机制均可能取其细胞因子的表达相关,提醒山豆根临床用量12、24 g可用于肝癌的医治。张奇峰[58]研究了山豆根提取物对人非小细胞肺癌A549细胞的体外抗肿瘤感化,山豆根可能通过下调Bcl-2卵白表达,上调Bax卵白表达来阐扬抗肿瘤感化。杨帆[59]使用高效逆流色谱法对山豆根中生物碱成分进行分手纯化,并采用MTT法别离检测了苦参碱和氧化苦参碱对MDCC-MSB细胞的增殖感化,成果表白苦参碱和氧化苦参碱均能较着MDCC-MSB细胞的增殖,其感化均呈现较着的剂量和时间依赖性,提醒苦参碱和氧化苦参碱可能是山豆根阐扬抗肿瘤药效的化学本色。戴五好等[60]切磋了山豆根中总生物碱及单体生物碱的体外抑菌活性,山豆根中生物碱对7种菌株(金葡萄球菌、铜绿假单胞菌、产碱假单胞菌、恶臭假单胞菌、肺炎链球菌、甲型溶血性链球菌、乙型溶血性链球菌)均有显著的感化,苦参总碱的抑菌感化最强,抑菌圈达(2.43±0.21)cm,提醒山豆根具有抑菌感化,苦参碱可能是其阐扬抗菌药效的化学本色。桑秀秀[61]研究了山豆根中氧化苦参碱对乙型肝炎病毒(HBV)模子小鼠的抗病毒感化及免疫学机制,氧化苦参碱可推进模子小鼠HBV DNA的断根;槐果碱对刀豆卵白A(Con A)的小鼠免疫性肝毁伤具有感化,提醒山豆根抗病毒性肝炎药效阐扬的化学本色可能是槐果碱、氧化苦参碱。

  2.1.1山豆根次要活性成分王君明等[54]发觉山豆根次要含黄酮、生物碱及多糖类成分,此中生物碱类是山豆根中含量较高的成分,也是其次要活性成分,总生物碱含量质量分数1.34%~1.88%,以苦参碱、氧化苦参碱为从,含有少量的金雀花碱、槐果碱、氧化槐果碱等生物碱,化学布局见图1。《中国药典》2015年版“山豆根”项下,其苦参碱和氧化苦参碱的总量不得少于0.60%。

  临床使用宜辨病施量,正在患者耐受的环境下逐渐添加用量至取得对劲结果。有待进一步研究。认为山豆根不宜取马兜铃配伍利用。1.2.3配伍不妥杜丽华等[53]报道山豆根取神曲配伍呈现山豆根样中毒反映1例,发觉甘草取山豆根配伍频次最高,将原方去除大黄医治咽喉肿痛多例均未见毒性反映,以及配伍不妥及取酒同服等其他缘由,故山豆根长时间煎煮毒性会添加,崔健等[87]认为氧化苦参碱布局中具有N→O配位健,所以正在水煎煮液中氧化苦参碱能较多地改变为苦参碱,因而被临床普遍使用于医治咽喉肿痛、牙龈肿痛、病毒性肝炎和肿瘤等疾病[3]。认为此中毒反映的发生可能是因为两药同煎,成果表白甘草能较着减轻山豆根形成的肝损害且以山豆根取甘草1∶2的配伍比例减毒结果较好。有毒!


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